İşte O Makâle…

Otoimmün Tiroidit’te Selenyum Tedavisi:

Değişik Dozlarla, 9 Aylık Takip.

www. tiroidim.com 

Ömer Türker, K. K, İ. K, İ. D.

 

Journal of Endocrinology, 2006 yılı, 190.sayı: 151-156. sayfalar

 

Kronik otoimmün tiroidit (OT), otoimmün hastalıkların en sık rastlananlarından biridir ve kadınların % 12, erkeklerin % 2’sinden fazlasını etkiler (şimdi bu oranın kadınlarda % 13, erkeklerde % 3’ü bulduğu düşünülüyor).

CD4 hücresinin yönlendirdiği otoimmün atakların yol açtığı hücresel yıkım, hastaların % 90’ından fazlasında kalıcı hipotiroidi ile sonuçlanır.

Hastaların 3’te birinden fazlası, Sjogren sendromu, Myasthenia gravis, B12 vitamini eksikliği ya da celiac hastalığı gibi diğer otoimmün hastalıklara sahiptir.

Otoimmün tiroidit, lenfoma için, iyi bilinen bir risk faktörüdür (lenfoma riski bu hastalarda 10-20 kat fazladır) ve tiroid papiller karsinomu için muhtemel bir risk faktörü olup olmadığı araştırılmaktadır.

Otoimmün yıkımı baskılamak için özel bir tedavi şekli yoktur ve LT4 ile yapılan yerine-koyma tedavisi, palyasyonun tek yolu olagelmiştir.

Tiroid hormonu normâl seviyede olan (ötiroid) hastalarda LT4’ün önleyici/erken tedavi olarak kullanımı, antikorların direkt baskılanması ile değil, tirositlerin dinlendirilmesi ile antijenik uyarımın muhtemel düşüşüne bağlı olarak otoantikorların serum konsantrasyonlarını hafifçe baskılayabilir.

Ne kortikosteroidlerin ne de nonsteroid antiinflamatuarların, uzun vadeli hücre yıkımını önleyici etkisi yoktur.

Miksödematöz kretinizm’de ve deneysel fare çalışmalarında, selenyum eksikliği ile tiroid yıkımı arasındaki ilişkinin gösterilmesi, tiroiditte, selenyumun öneminin altını çizmiş oldu. Otoimmün tiroidit hastalarında TPOAb ve TSH reseptör antikor konsantrasyonlarında önemli bir düşüşün gösterildiği küçük bir öncü çalışmanın (Schmidt ve arkadaşlarının yaptığı çalışma, 1998) ardından,  3 ay boyunca günlük 200 mikrogram (2,53 mikromol) sodyum selenit (sodium selenite) alımı ile, serum TPOAb seviyelerinde önemli bir düşüş kaydedildi (karşılaştırma grubunda %12’lik düşüşe karşılık, selenyum grubunda % 36,4’lük düşüş) (Gartner, 2002). 6 ay daha sodyum selenit’in aynı dozda alınması ile, TPOAb konsantrasyonunda ekstra % 43 düşüş, tedavinin kesilmesi ile % 57 artış izlendi (Gartner ve Gasnier, 2003). Bir başka çalışmada, günlük 200 mikrogram selenomethionine alımını takiben, serum TPOAb seviyesinde 3 ayda % 46, 6 ayda % 55,5’lik düşüş izlendi (buna karşılık karşılaştırma grubunda düşüş 3 ayda % 21, 6 ayda % 27 idi). Farmakokinetik çalışmasında, selenyumun başlangıçtaki seviyesi (75 ± 6 mikrogram/l), normâl/referans aralığı içindeydi (70 – 125 mikrogram/l); (selenyum alımını takiben kan selenyum seviyesi) 2. saatte hızla arttı, 4. saatte zirveye ulaştı (147 – 17 mikrogram/l) ve 24. saatte serumda mevcuttu. Bu yüzden selenomethionine’in sindirim kanalından hızla emildiği ispatlanmış oldu. TgAb seviyesinde önemli bir değişiklik izlenmedi (Duntas, 2003).

Selenyum optimal endokrin ve immün fonksiyon için, inflamatuar (iltihabi) tepkileri düzenlemek için, elzemdir. Bu etkiler, en az 30 selenoprotein’in yönlendirmesi ile olur. En az 6 değişik glutathione peroxidase enzimi (GPX) vardır; GPX1 hücre stoplazmasında bir antioksidandır ve muhtemelen selenyum deposu olarak görev yapar, GPX3 hücre dışı boşluklarda ve plazmada antioksidandır, GPX4  zarlarda antioksidandır ve apopitoz’da görevi olabilir. Thioredoxin reductase enzimleri (TR1-3) peroksitleri detoksifiye eder, hücre büyümesinin thioredoxin kontrolünü redükte eder ve transkripsiyon faktörlerinin indirgenmiş durumunu korur. Iodothyronine deiodinase tip D1 ve D2, T4’ü bioaktif T3’e çevirir; tip D1 ve D3, T4’ü bioinaktif 3’,3’,5’ reverse T3’e çevirir. Selenoprotein P, selenyum taşıyan proteindir ve endotel üzerinde antioksidandır. Diğer selenoprotein tipleri; H, I,K,M,N,O,R,S, T ve V olarak tanımlanmıştır ve fonksiyonlarının çoğu hâlâ bilinmemektedir.

Çoğu Avrupa ülkesinde olduğu gibi, Türkiye’de de hafif/orta derecede iyot eksikliği ve hafif selenyum eksikliği vardır (Yanardağ ve Orak, 2001; Aydın ve arkadaşları, 2002; Cinaz ve arkadaşları, 2004).

Plazma ve eritrositlerin içindeki GPX’in maksimal aktiviteye ulaşması için selenyumun diyetle alınması tavsiye edilen günlük doz, 55 – 75 mikrogram’dır.

Kansere karşı etkileri, günlük 200 mikrogram’lık dozla belirgin hâle gelir (Rayman, 2000). Bir başka çalışmada (kan selenyum seviyesi düşük olan yetişkinlerde bile) plazma GPX aktivitesinin maksimâl hâle gelmesi için ihtiyaç duyulan günlük selenyum dozu, 90 mikrogram olarak hesaplanmıştır ki; ABD’nin RDA dozu tavsiyesinde de kullanılan budur (Levander, 1997; Duffield, 1999). Dünya Sağlık Örgütü’nün hesabında da kullanıldığı gibi, maksimal GPX aktivitesinin 2/3’üne ulaşılabilmesi için gereken günlük selenyum dozu, 39 mikrogram’dan az değildir.  (Levander, 1997; Duffield, 1999).

Genellikle araştırmacıların iddia ettiği, TPOAb seviyelerinin baskılanmasında asıl etkenin, GPX’in eksik olan depolarının selenyum ile takviye edilmesi olduğudur.

Eğer böyleyse, bu, selenyumun daha düşük dozlarıyla da sağlanabilmeli.

Bu, sadece en uygun günlük dozu belirlemek için değil, selenyumun hastalığın seyrine etkisini anlamak için de kritik bir noktadır. Ancak maalesef, eski araştırmaların hepsi, yukarıda belirtilen dozların çok üzerindeki bir dozla, günlük 200 mikrogram ile yapılmıştır.

Selenyumun serumdaki seviyeleri, dokulardaki seviyesini yansıtmaz (Kucharzewski, 2002, 2003). Aslında, 200 mikrogramlık tek bir selenyum dozu bile, normâI insanlarda olduğu gibi, otoimmün tiroidit hastalarında da, serum selenyum seviyesini normâle getirebilir (Duntas, 2003).

Bunun da ötesinde, Gartner ve Duntas’ın çalışmalarında, hastaların serum selenyum seviyeleri ya normâl aralıkta(70 - 125 mikrogram/l) ya da buna yakındı, fakat hastalar selenyum tedavisine cevap verdi (Gartner, 2002; Duntas, 2003). Bu, başka bir soruyu daha akla getirmektedir: selenyum eksikliği ile antikor baskılama etkisinin arasında bir ilişki var mıdır yoksa selenyum, selenyuma doygun hastalar üzerinde de etkili midir?

Bu soruları cevaplandırmak için yeterli bilgi olmadığı için, ileriye dönük bir çalışma planladık. Amaçlarımız:

1) Tedavinin başarısına etki edebilecek değişkenleri belirleyebilmek için, daha geniş bir hasta grubu üzerinde, günlük 200 mikrogram’lık L-selenomethionine tedavisini denemek.

2) Dokulardaki selenyum seviyesi hakkında akla gelebilecek şüpheleri bertaraf etmek üzere, serum selenyum seviyelerini ölçmek yerine, dokuları 3 ay boyunca yüksek doz (200 mikrogram/gün) selenyumla doyurduktan sonra, değişik dozlar uygulayarak, etkilerini izlemek.

3) Son olarak, tedavinin uzun dönemdeki (9 ay) etkilerini incelemek.

 

Metod:

Çalışmaya, yaşları 15 ile 77 arasında değişen (ortalama 40,1 ± 13,3), serum TPOAb seviyesi yüksek (>100 IU/ml) ve/veya serum TgAb seviyesi yüksek (>188 IU/ml), otoimmün tiroidit teşhisi konmuş 88 kadın hasta katıldı.

…

Hastalar, gruplar arasında farklılığı önlemek amacı ile, başlangıçtaki serum TPOAb ve TSH düzeyleri ile, yaşları dikkâte alınarak rastgele 2 gruba ayrıldı.

Tüm hastalar, TSH’ı normâl aralığın alt yarısında (≤ 2 mIU/l) tutacak dozda LT4 hapı alıyordu.

Daha sonra 3 ay boyunca (48 kişilik) S2 grubu 200 mikrogram/gün’lük dozda L-selenomethionine alırken, (40 kişilik) C grubu plasebo aldı.

S2 grubunda bir hastada vitiligo (ciltte yer yer renk açıklığı), bir diğerinde diskoid lupus vardı. S2 grubunda 6 ve C grubunda 4 hastanın serum B12 vitamini seviyesi, normâl aralığın alt sınırında idi. Bunun dışında hastaların bilinen başka hastalığı yoktu.

Hastalar kortikosteroid, vitamin, eser element, antidepresan ya da antipsikotik ilaç almıyordu.

3. ayın sonunda S2 grubundan 40 hasta, çalışmaya devam etmeyi kabul etti ve tekrar benzer şekilde rastgele 2 gruba ayrıldı. 20 kişilik S22 grubu aynı dozda selenyuma devam ederken, 20 kişilik S21 grubu ilacı 100 mikrogram/gün’e düşürdü. 3 ay sonra, S22 grubunun gönüllü 12 hastası, 200 mikrogram/gün selenyuma devam etti (S222 grubu).

S21 grubunun 12 gönüllü hastası, dozu tekrar 200 mikrogram/gün’e çıktı (S212 grubu).

Hastaların serum TSH, FT3, FT4, TPOAb, TgAb seviyeleri başlangıçta ve her 3 ayın sonunda ölçüldü.

…

 

Sonuç:

S2 ve C gruplarındaki hastaların serum B12 vitamini seviyesinde değişiklik izlenmedi.

Maalesef antiparietal cell Ab (Mide hücrelerine karşı antikor) seviyelerini ölçemedik.

 

Bu dönemde başka ilâç almamalarına rağmen, selenyum alan vitiligo hastasının alnındaki renk açıklığı alanı, yaklaşık % 50 kadar daraldı ve selenyum alan diskoid lupus hastası, lezyon miktar ve sıklığında  azalma bildirdi.

 

S2 grubunun 48 hastasının birinde, S22 grubunun 20 hastasının birinde, S222 grubunun 12 hastasının üçünde, TPOAb seviyesi normâle (< 100 IU/ml) ulaştı ve öyle kaldı.

 

28 yaşındaki bir kadın hasta, 6 ay boyunca 200 mikrogram/gün selenyum aldı. Bu zaman içersinde TPOAb seviyesi 1222’den 543,6 IU/ml’ye düştü, ardından hasta hamile oldu ve selenyum tedavisine devam etmemeyi tercih etti. İlginç bir şekilde TPOAb seviyesi hamilelik sonuna dek, 103,2 IU/ml’ye dek düşmeye devam etti.

Başlangıç TPOAb seviyesi 1519 IU/ml olan yine 28 yaşındaki bir diğer kadın hasta, selenyum tedavisinin 3. ayında hamile oldu ve tedaviye devam için ısrar etti. 9. ayın sonunda serum TPOAb seviyesi 192,8 IU/ml’ye kadar düştü.

Her iki hamilelik de, herhangi bir sağlık problemi olmadan tamamlandı ve bebeklerin yapılan rutin tetkiklerinde herhangi bir anormâlliğe rastlanmadı.

 

Bir hasta, selenyum tedavisi sırasında hazımsızlık bildirdi. 

 

 

İâç kullanmayan “karşılaştırma (C) grubu” ile, selenyum verilen (S) gruplarının TPOAb seviyelerindeki değişim:

 

Grup

Hasta sayısı

önceki

TPOAb seviyesi (IU/ml)

3 ay sonraki

TPOAb

seviyesi

(IU/ml)

fark

(-) değer düşüşü ifade etmektedir

 önem

C

40

770,3 ±406,2

773,4 ±372,9

+12,1

p>0,05

S2

48

803,9 ±483,8

572,3 ±517,3

- 26,2

p<0,001

S21

20

544,3 ±380,2

694,9 ±427,2

+38,1

p<0,01

S22

20

649,2 ±628,1

443,2 ±382,5

- 23,7

p<0,01

S212

12

666,8 ±383,1

453,2 ±233,8

- 30,3

p<0,01

S222

12

451,7 ±381,3

440,2 ±426,7

- 3,6

p>0,05

 

 

TPOAb seviyesi ortalaması (IU/ml)

                Başlangıç              3.ay                 6.ay                 9.ay

Başlangıçta aynı ortalama TPOAb seviyesine sahip 2 gruptan, sadece tiroid hormonu hapı kullanan karşılaştırma grubunun (C) TPOAb seviyesinde ciddi bir değişiklik izlenmezken, “tiroid hapı + selenyum” kullanan grubun (S2) TPOAb seviyesi, 3 ayda ortalama % 26 azaldı.

 

S2 hastalarının bir grubu, 3 ay daha selenyum tedavisine devam etti (S22). Bu grubun TPOAb seviyelerinde (ayrıca) % 24’e yakın düşüş izlendi.

 

İlâç dozunu günlük 100 mikrogram’a düşüren diğer grubun (S21) TPOAb seviyesindende ise, 3 ayda % 38’i aşan yükselme izlendi. Bu, günlük 100 mikrogram’lık dozun, TPOAb seviyesini baskılamaya yetmediğini açıkça gösterse de, tereddüte yer bırakmamak için, bu hastaların ilâç dozu bir daha 200 mikrogram/gün’e çıkıldı. Hastaların (S212) TPOAb seviyesinde tekrar % 30’luk düşüş izlendi.

 

6 ay yüksek doz selenyum kullanan hastalardan 3 ay daha yüksek doz selenyuma devam edenlerde (S222), ortalama TPOAb seviyesinde ciddi bir düşüş izlenmedi. Her ne kadar hastaların bir bölümünde TPOAb seviyesinde düşüş devam etse (hattâ bazı hastalarda selenyum kesildikten sonra bile değerler düşük seyretse) de, ortalamaya bakıldığında, TPOAb seviyesindeki düşüş hızının zamanla azaldığı söylenebilir. Bir diğer ifâde ile, hastaların TPOAb seviyesi normâle yaklaştıkça, selenyumun etkisi azalmaktadır. Yunan araştırmacılar (Mazokopakis ve arkadaşları, 2007) yaptıkları son çalışmada, 12 aylık tedavi boyunca düşüşün hızlı bir şekilde sürdüğünü iddia etseler de, bizim tecrübelerimiz, normâle yaklaştıkça düşüş hızının azaldığı yönündedir. (Yanlış anlaşılmasın, etki devam etmekte, sadece başlangıçtaki oranda olmamaktadır.) Ancak, bu antikorların, tiroide sıkılan kurşunlar gibi olduğu düşünülürse, “normâle ulaşmayan düşüşlerin bile” bir kazanç olduğu kolaylıkla anlaşılabilir. Zaten hücreler arası savaşı baskıladığı ispat edilebilmiş başka bir tedavi şekli de henüz bilinmemektedir.   

                  

 

Tartışma:

Sonuçlarımız, 200 mikrogram/gün’lük L-selenomethionine ile, serum TPOAb seviyelerinin etkili şekilde baskılandığını teyyid etmiş oldu.

Tedaviye cevap oranı ile, yaş arasında bir ilişki saptanmadı. Bu yüzden, selenyum tedavisi, tüm yaş gruplarında etkili görünüyor, ancak şunun akılda tutulmasında fayda var ki; tedaviye erken yaşta başlanması, daha fazla tiroid hücresinin kurtarılmasına vesile olabilir. Yoksa tedavi, geç, atrofik fazda başlatılırsa, etkisiz olabilir.

Selenyum tedavisinin başlangıcında, özellikle serum seviyesi yüksek hastalarda, serum TPOAb seviyesinde belirgin/hızlı bir düşüş vardı. Ancak (Gartner ve arkadaşlarının, serum TPOAb seviyesi 1200 IU/ml’nin üzerinde olan hastalarda tedavi ile düşüşün daha da belirgin olduğuna dikkât çektiği gibi), TPOAb seviyesi azaldıkça, tedaviye cevap da azaldı.

Bu bilgi, belki “doyma teorisini” destekliyor olabilir. Fakat, doyan nedir? Gerçekten GPX’in selenyum deposu mu?

Şu açık ki; 100 mikrogram/gün, maksimal GPX aktivitesi için gerekenden çok daha yüksek bir dozdur (Levander, 1997; Duffield ve arkadaşları, 1999; Rayman, 2000).

S21 grubundaki otoantikor seviyelerinin 100 mikrogram/gün’lük dozla baskılanamaması şu gerçeği göstermektedir ki; tedavi edici doz, GPX’in eksik depolarını doyurmak için gereken selenyum dozundan daha fazla olmalıdır. Bu yüzden, tedavinin ilk 3 ayında, yüksek doz selenyum verilecek şekilde ayarladık.

S21 grubunda (dozun 100 mikrogram/gün’e düşürülmesi ile) TPOAb seviyesinde görülen belirgin yükselme ve dozun tekrar 200 mikrogram/gün’e çıkarılması ile antikor seviyesinin tekrar düşüşe geçmiş olması, düşük dozun (100 mikrogram/gün) etkili olamadığını açıkça ispat etmiştir.

GPX depoları selenyumla doyurulmuş hastaların TPOAb seviyelerinin de (yüksek doz) tedavi ile düşmüş olması, selenyum eksikliği olmayan otoimmün tiroidit hastalarının da, 200 mikrogram/gün’lük tedaviye cevap verebildiğini düşündürtmektedir.

Hem Gartner, hem de Duntas’ın çalışmalarında, serum selenyum seviyeleri normâl aralıkta (70 – 125 mikrogram/l) ya da bunun alt sınırına yakın olan hastaların da selenyum tedavisine cevap verdiğini hatırlayınız. Bu yüzden inanıyoruz ki; selenyum’un baskılayıcı etkisi, “selenyum eksikliği” ile sınırlı değildir, selenyum, “eksikliği olmayan otoimmün tiroidit hastalarında” da etki etmektedir.  

İlk 3 ayda serum TgAb seviyesinde görülen geçici düşüş, selenyumun tedavi edici etkisi ile ilişkili görünmemektedir. Diğer çalışmalarda da, TgAb seviyesinde düşüş bildirilmemiştir (Gartner ve arkadaşları, 2002; Duntas ve arkadaşları, 2003).

Bazı araştırmacılar bunu, TgAb antikorunun bu hastalığa özel olmayışına bağlarlar, çünkü Tg, kan dolaşımında dolaşmakta olan bir antijendir ve bu yüzden, sadece tiroide özgü otoimmün reaksiyonlarda ortaya çıkmak durumunda değildir. Bu yüzden TgAb, otoimmün tiroidit’in seyrinde de, teşhisinde çok özel bir ölçü değildir.

Selenyumun, romatoid artrit (Peretz, 1992), astım (Hasselmark, 1993; Kadrabova, 1996), lupus eritamatozus (Juhlin, 1982; Brown, 2000) gibi diğer bazı otoimmün hastalıklarda da etkili olduğu gösterilmiştir. Öyle görünmektedir ki; bu elementin immün sistemi değiştiren (immunomodulatory) etkiler, muhtemelen diğer etkilerinden daha belirgin gözükmektedir.

…

Bazı otoimmün tiroidit hastalarının selenyum tedavisine cevap vermemesi ilginçtir. 200 mikrogram/gün’lük L-selenomethionine, otoimmün aktiviteyi baskılarken, daha düşük dozlar bunu sağlayamamaktadır.

Otoimmün tiroidit hastalarının proteinlerinin selenyum bağlama kapasitesinde değişiklik olabilir mi?

Bu soruların cevaplarından çok uzağız ve selenoproteinlerin moleküler biyolojisi hakkında daha çok bilgiye ihtiyacımız var.

Umarız ki; çalışmalarımızın sonuçları, yeni çalışmaların başlatılmasını ve tiroid uzmanlarının otoimmün tiroidit tedavisinde selenyumu kullanmalarını teşvik eder. 

 

Ek Bilgi: Bu çalışma, herhangi bir sponsorun maddi desteği alınarak yapılmamıştır...    

 

Çalışmanın kaynakları ve bu çalışmayı kaynak gösteren (atıfta bulunan) diğer bilimsel çalışmalar için lutfen makalenin orjinaline bakınız.

 

Mutluluk ve Sağlık Dileklerimizle...

Uzman Dr. Ömer TÜRKER

www.tiroidim.com